Đầu tháng 10, 2021, một loạt báo khoa học nước ngoài đưa tin: Một nhà nghiên cứu tại Đại học Y khoa Missouri, Columbia, đã phát hiện ra một loại enzyme đóng vai trò quan trọng khiến cho các tế bào ung thư kháng lại thuốc điều trị. Đó là Nguyễn Văn Thắng, DVM, PhD. Công trình này được bình duyệt bởi nhiều nhà khoa học tên tuổi, trong đó có nhiều người được giải Nobel. Người chịu trách nhiệm biên tập là Vishva Mitra Dixit, bác sĩ và hiện là Phó Chủ tịch Bộ phận Nghiên cứu Khám phá tại công ty Genentech. Mọi sự kiểm tra đều nghiêm ngặt để bảo đảm chất lượng của một công trình nghiên cứu có ảnh hưởng lớn trước khi được công bố.
Từ trước tới nay, các loại thuốc điều hòa miễn dịch như thalidomide, lenalidomide và pomalidomide được biết đã cải thiện việc điều trị cho bệnh nhân đa u tủy và các bệnh ung thư máu khác. Nhưng hầu hết tất cả các bệnh nhân cuối cùng đều phát triển khả năng kháng lại các liệu pháp này. Cơ chế kháng thuốc này diễn ra như thế nào, và làm sao để khống chế nó? Đó là mục tiêu mà anh Thắng đã đeo đuổi suốt nhiều năm qua. Anh hiện là giáo sư trợ lý tại Trung tâm Y học Chính xác của Đại học Missouri.
Phát hiện đột phá của anh là một loại protein có tên USP15 vốn tồn tại rất nhiều trong các tế bào ung thư là nguyên cớ của sự đề kháng với các loại thuốc điều hòa miễn dịch nói trên. Anh đã vén lên bức màn bí mật của cơ chế kháng thuốc của các tế bào ung thư:
“Loại protein USP15 này bảo vệ tế bào ung thư khỏi bị phá hủy bằng cách loại bỏ các thẻ ubiquitin được các loại thuốc điều hòa miễn dịch đặt trên đó. Những thẻ đó sẽ dẫn đến quá trình hủy diệt tế bào ung thư. Nhưng nếu các thẻ đó bị USP15 loại bỏ, các tế bào ung thư sẽ tiếp tục phát triển và nhân lên.”
Anh Thắng nói: “Công trình nghiên cứu này có thể giúp chúng ta khám phá ra liệu một chất ức chế USP15 (-inhibitor) kết hợp với các loại thuốc khác sẽ hiệu quả hơn để điều trị ung thư hay không. Các nghiên cứu sâu hơn sẽ cần thiết để xác định sự kết hợp tốt nhất để cải thiện kết quả lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy và các loại ung thư khác.”
Bài báo nghiên cứu của anh, gồm 9 trang chính và 10 trang phụ, đã được đăng trên tạp chí PNAS của Hàn lâm viện Khoa học Hoa Kỳ ngày 5, tháng 10, 2021: Một công trình đồ sộ được tạo ra bởi một tác giả duy nhất. PNAS là Proceedings of the National Academy of Sciences tạp chí chính thức của Hàn lâm viện Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ (NAS), là một nguồn có thẩm quyền về các nghiên cứu gốc, có tác động cao, bao gồm rộng rãi các ngành khoa học, sinh học, vật lý và xã hội.
Tờ Thanh Niên đã rất nhanh nhẹn đăng lại thành tựu này tại đây ngày 17 tháng 10: Tốt nghiệp ngành bác sĩ thú y tại Đại học Nông nghiệp I (nay là Học viện Nông nghiệp Việt Nam), ông Thắng ở lại trường làm cán bộ giảng dạy. Năm 2001, ông theo học thạc sĩ sinh học phân tử tại Bỉ nhờ đề án 322 của Chính phủ Việt Nam. Sau đó, ông sang Mỹ theo học bổng của Quỹ Giáo dục Việt Nam (VEF) để hoàn thành chương trình tiến sĩ về miễn dịch học và sinh học ung thư.
Xuất phát điểm là bác sĩ thú y, nhưng hướng nghiên cứu chính hiện tại của ông là miễn dịch học và ung thư. Trao đổi với Thanh Niên, ông Thắng cho biết mình chọn ngành này vì sự yêu thích tìm tòi, khám phá của một nhà khoa học. “Tôi luôn đặt câu hỏi về mọi thứ xung quanh và không muốn chỉ dừng lại ở động vật hay thực vật. Bên cạnh đó, tôi nhận thấy nghiên cứu ung thư và miễn dịch giúp ích cho cộng đồng rất nhiều”, ông Thắng nói thêm.
Tôi nói đùa với Thắng rằng 355 năm trước, 1665, nhờ chạy dịch hạch hoành hành Luân đôn và đe dọa một số thành phố Anh quốc, một sinh viên đã rời Đại học Cambridge lui về vùng quê sống tại gia trang của bố mẹ để tránh dịch, và chỉ trong hai năm sinh viên đó đã có những khám phá vĩ đại nhất thời đại. Đó là Isaac Newton. Nay trong trận dịch lịch sử covid-19 có một người Viện Nam thích sống thư giãn bằng hobby câu cá, và đã làm một khám phá to lớn cho thế giới.
Sau công bố này, cuộc cạnh tranh quyết liệt giữa các công ty bào chế dược phẩm, và các phòng nghiên cứu trên thế giới sẽ diễn ra để tạo các USP15 inhibitor đặc hiệu, từ đó làm liệu pháp hỗn hợp: như Thalidomide + USP15 inhibitor, điều trị cho hiệu quả. Ai làm được sẽ chiến thắng.
Anh Thắng tâm sự: “đã viết bài báo một mạch 72 giờ không ngủ!” Và một trong những người đọc đã bình luận: “Tôi đọc bản thảo như một câu chuyện cổ tích.” Có thể nói, sau ba năm làm việc tại Đại học Missouri, kết quả trên là trọn vẹn cho cả quá trình nghiên cứu kiên trì nhiều năm của anh từ những năm còn làm việc ở Viện Caltech, California.
Ảnh Giáo sư Ralph Steinman trao Giải “Outstanding Immunologist” năm 2006 cho anh Thắng tại Texas. Ảnh được Đặng Đình Thi cung cấp. Năm năm sau 2011, GS Ralph Steinman được trao giải thưởng Nobel trong Y học (1/2 giải Nobel; Bruce Beutler và Jules Hoffmann 1/2 còn lại). Tiếc rằng khi có cuộc gọi quan trọng từ Thuỵ Điển để thông báo cho ông ấy, thì người đại diện mới ngỡ ra rằng GS Ralph Steinman vừa mất 3 ngày trước! (Tuy nhiên, Ủy Ban Nobel vẫn giữ vững quyết định của mình như một ngoại lệ.) “Mong rằng cái “hơi hám” Nobel sẽ mang những điều kỳ diệu cho bạn của mình! Who knows?” (Đặng Đình Thi)
Ngoài ra anh còn nhận được một số giải thưởng quan trọng, trong đó có
- Leukemia and Lymphoma Society Fellow Award, 2013 – 2016.
- International Myeloma Foundation Brian D. Novis Research Award, 2013.
- Immunology Research, UT – MD Anderson Cancer Center, 2006.
và được mời phát biểu chọn lọc tại một số hội nghị lớn như Copenhagen Bioscience Conferences, 2016, và Sixth International Conference on SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human. Houston, Texas – USA, 2012.
Dưới đây là một bài phỏng vấn Thắng năm 2016 của tạp chí Molecular Cell về một công trình của Thắng trước đó, nhưng cũng liên quan đến khám phá mới của anh, giúp hiểu anh nhiều hơn.
Gặp gở tác giả Nguyễn Văn Thắng
Lời tòa soạn của báo Molecular Cell: Nguyễn Văn Thắng là tác giả của công trình Kích hoạt Acetyl hóa Glutamine-lệ thuộc sự phân hủy của men Glutamine Synthetase thông qua Thalidomide Receptor Cereblon, lần đầu xuất hiện trên tạp chí Molecular Cell số ra ngày 17 tháng 3 năm 2016 . Bài báo chỉ ra rằng glutamine tạo ra sự acetyl hóa men glutamine synthetase (GS) tại lysine 11 và 14 để tạo ra một degron acetyl hóa liên kết với CRL4CRBN, dẫn đến ubiquitin hóa và sự phân hủy của GS.
– Nội dung phòng vấn –
Bạn đến từ đâu?
Tôi là người Việt Nam. Tôi lớn lên ở tỉnh Hưng Yên, rất gần Hà Nội. Tôi đã lấy bằng DVM tại Đại học Nông nghiệp Hà Nội và bằng Thạc sĩ sinh học phân tử tại Đại học Free Brussels và Đại học Catholic Leuven ở Bỉ với sự hỗ trợ của học bổng từ chính phủ Việt Nam. Tôi đã theo đuổi bằng Tiến sĩ của mình. tại Đại học Texas – Trung tâm Ung thư MD Anderson dưới sự tài trợ của Quỹ Giáo dục Việt Nam. Năm 2012, tôi tham gia phòng thí nghiệm của Giáo sư Raymond Deshaies tại Caltech với tư cách là một postdoc.
Động lực nào khiến bạn trở thành một nhà khoa học?
Từ nhỏ tôi đã có hứng thú với môn sinh học, thường xuyên quan sát các loài động vật ở nông thôn. Sau khi học xong trung học, tôi quyết định theo đuổi bằng DVM. Trong năm cuối của chương trình đại học, tôi tập trung vào nghiên cứu các mầm bệnh do vi khuẩn gây ra bệnh viêm vú ở bò sữa. Nghiên cứu của tôi đã được trao Giải thưởng Nghiên cứu khoa học sinh viên của Quỹ Hỗ trợ Sáng tạo Công nghệ Việt Nam (VIFOTEC). Tôi tin rằng trải nghiệm này có thể là yếu tố chính khiến tôi theo đuổi mục tiêu trở thành nhà khoa học.
Bạn thích làm gì khi không ở trong phòng thí nghiệm? Tại sao?
Tôi thích dành thời gian cho vợ và các con trai của tôi, đi thăm những nơi mới. Tôi cũng thích chơi bóng rổ và câu cá.
Những cuốn sách, bộ phim, âm nhạc, món ăn, v.v. yêu thích của bạn là gì?
“Ông già và biển cả” của Ernest Hemingway là cuốn sách và bộ phim yêu thích của tôi. Trong thời gian rảnh, tôi thích nghe nhạc cổ điển. Nấu ăn cũng là một trong những sở thích của tôi.
Bạn có một hình mẫu trong khoa học không? Nếu vậy, ai và tại sao?
Từ lâu, tôi đã ngưỡng mộ những người đoạt giải Nobel là Tonegawa Susumu và Ralph Steinman, vì họ đã giải quyết được những câu hỏi cơ bản nhất trong miễn dịch học. Công việc của họ đã mở đường cho sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch.
Mục tiêu và nguyện vọng của bạn là gì?
Mục tiêu của tôi là cố gắng giải quyết các câu hỏi cơ bản trong sinh học phân tử bằng cách sử dụng một loạt các phương pháp thực nghiệm.
Tại sao bạn lại bắt tay vào thực hiện dự án? (Điều gì đầu tiên thu hút bạn đến với vấn đề?)
Khi tôi đến Caltech, Giáo sư Deshaies và tôi đã thảo luận về một số dự án. Tôi quan tâm đến việc xác định chất nền của protein Cereblon (CRBN) bởi vì tôi bị cuốn hút bởi công trình nghiên cứu của nhóm Tiến sĩ Hiroshi Handa. Nghiên cứu tinh tế của họ, được công bố trên Science 2010, báo cáo rằng CRBN là mục tiêu protein trực tiếp gây quái thai do thuốc thalidomide. Thalidomide, lenalidomide và pomalidomide (IMiDs, Immunomodulatory imide drugs) thể hiện các hiệu ứng sinh học toàn thân trên các loại tế bào khác nhau, làm tăng khả năng CRBN có thể nhắm mục tiêu vào nhiều chất nền để ubiquitin hóa và phân hủy. Vào thời điểm đó, không có chất nền CRBN nào được biết đến. Do đó, việc xác định các chất nền CRBN nội sinh là rất quan trọng. Tôi nhanh chóng thiết lập một mô hình dựa trên tế bào và hợp tác với một postdoc, Eugene Lee, trong phòng thí nghiệm Deshaies và với phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Hess (Phòng thí nghiệm Khám phá Proteomics), người đã thực hiện các thí nghiệm phổ ký SILAC để tìm kiếm các đối tác liên kết CRBN.
Bạn có gặp phải những khó khăn cụ thể không? Làm thế nào bạn vượt qua chúng?
Thật ra, tôi đã phải đối mặt với hai khó khăn lớn. Đầu tiên, tôi đã cố gắng chứng minh rằng sự suy giảm glutamine synthetase (GS) do IMiD gây ra theo cách phụ thuộc CRBN có thể góp phần một phần vào hoạt động chống u đa tủy của IMiD. Tuy nhiên, điều này dường như không đúng, ít nhất là không phải theo nghĩa tổng quát, vì IMiD chỉ thúc đẩy sự phân hủy GS trong các tế bào MM1S, điều thể hiện mức độ cao của protein GS, chứ không phải trong các dòng tế bào u đa tủy đã được thử nghiệm khác.
Do đó, tôi quyết định thay đổi hướng nghiên cứu của mình bằng cách đặt ra một câu hỏi “GS được điều chỉnh sinh lý như thế nào trong tế bào”. Sau khi đọc ngấu nghiến các tài liệu liên quan, tôi thấy rằng nghiên cứu của Demars năm 1958 cho rằng glutamine có thể làm bất hoạt hoạt động của GS. Các nghiên cứu tiếp theo được thực hiện trước khi phát hiện ra hệ thống ubiquitin cho thấy glutamine kích thích sự biến đổi và phân hủy của enzyme GS thông qua một cơ chế chưa được biết đến (Arad và cộng sự, 1976; Crook và Tomkins, 1978). Dựa trên công trình nghiên cứu này, tôi đã phát triển các xét nghiệm dựa trên tế bào và tạo ra bằng chứng cho thấy CRBN là cần thiết cho sự suy thoái GS do glutamine gây ra. Đồng thời, tôi đã dành một khoảng thời gian đáng kể để lập bản đồ một axetyl degron của GS. Thứ hai, chúng tôi muốn nghiên cứu sâu hơn về vai trò sinh lý của CRBN trong việc điều chỉnh sự phong phú của GS trong cơ thể. Đây không phải là chuyên môn của chúng tôi, vì vậy chúng tôi đã hợp tác với các phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Park và Tiến sĩ Jeong ở Hàn Quốc, những người đã thiết lập mô hình chuột bị thay đổi gen loại trực tiếp Crbn. Hơn nữa, phân tích tính toán các đột biến CRBN từ phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Kuhlman đã hỗ trợ mạnh mẽ mô hình của chúng tôi. Do đó, công việc hợp tác về cơ bản là quan trọng trong sinh học hiện đại.
Khoảnh khắc hào hứng nhất đối với bạn là gì?
Kết quả của việc ubiquitin hóa GS trong ống nghiệm khiến tôi phấn khích, vì tôi phải tối ưu hóa một số điều kiện khác nhau.
Có một kết quả đặc biệt nào làm bạn ngạc nhiên không? Bạn đã có một khoảnh khắc “eureka”? Bạn đã phản ứng như thế nào?
Khi tôi quan sát thấy peptide GS được acetyl hóa ở lysine 11 và 14 đặc biệt tương tác với CRBN, tôi kêu lên: “Ô, trông giống như một tác phẩm nghệ thuật”.
Bạn đã ăn mừng sự chấp nhận bài báo của bạn như thế nào?
Một trong những truyền thống trong phòng thí nghiệm Deshaies là tất cả chúng tôi ăn mừng thành tích bằng rượu sâm banh và nâng ly chúc mừng. Sau đó, gia đình tôi đến một nhà hàng Việt Nam ở Pasadena.
Bạn nghĩ ai là người xứng đáng được đề cập đặc biệt hoặc cảm ơn về nghiên cứu và bài báo của bạn không? Tại sao?
Trước hết, tôi muốn cảm ơn Giáo sư Deshaies đã cho tôi cơ hội để thực hiện nghiên cứu tuyệt vời này và hỗ trợ rất nhiều. Tôi cũng muốn cảm ơn tất cả các tác giả vì những đóng góp của họ và các thành viên hiện tại và trước đây của phòng thí nghiệm Deshaies về cuộc thảo luận khoa học của họ. Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi muốn ghi nhận những đóng góp của vợ và các con trai của tôi, những người đã luôn động viên và hỗ trợ tôi thực hiện dự án như vậy.
Theo bạn, câu hỏi nào là cấp bách nhất đối với lĩnh vực bạn?
Những phát hiện bất ngờ của chúng tôi đã đưa tôi đến với lĩnh vực chuyển hóa. Theo tôi, một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất là làm thế nào để các tế bào bình thường và tế bào ung thư cảm nhận được mức độ glutamine, vì glutamine đóng một vai trò thiết yếu trong việc điều chỉnh một số quá trình sinh học. Do đó, việc xác định các cảm biến glutamine có thể giúp chúng tôi phát triển các phương pháp điều trị để điều trị các bệnh ở người như ung thư.
Nguồn: https://www.cell.com/molecular-cell/meet-the-author/van_nguyen
(Bản dịch của BS Phạm Xuân Hỷ, được anh Thắng xem lại)
Nguyễn Văn Thắng có một xuất thân nghèo, nhưng có ý chí vươn lên vô cùng mạnh mẽ. Anh luôn luôn kiên trì trong mọi việc. Tầm nhìn anh ngày càng được nâng lên cao cũng như sức phấn đấu. Từ nghiên cứu khoa học, đến chăm sóc gia đình, nuôi dạy con cái, đến nấu ăn, ở công việc gì anh cũng cố gắng làm cho hoàn hảo. Tôi nhớ đến câu nói của Martin Luther King Jr.:“Nếu bạn quét đường, hãy quét như Michelangelo vẻ tranh, như Shakespeare làm thơ, hay như Beethoven sáng tác nhạc” diễn tả triết lý sống và lao động cao cả của người nghệ sỹ hay hoạt động trí thức.
Với nền tảng đạt được hôm nay, Thắng đang đứng trên đỉnh cao, có cả một chân trời khoa học đang rộng mở với những triển vọng hứa hẹn cho những thập kỷ tới cho anh, và cho khoa học. Từ một bác sĩ thú y, anh đã tiến lên vị trí xuất sắc là người có những khám phá có thể chế ngự một trong những căn bệnh hiểm nghèo nhất của thế giới. Giống như Robert Koch, từng là một “bác sĩ làng quê”, nhưng đã tiến lên hàng kiệt xuất là người khám phá căn nguyên của nhiều căn bệnh hiểm nghèo nhất của nhân loại.
