Với những khán giả đam mê phim truyền hình, thì Karen Gillan không phải gương mặt xa lạ gì, cô đã xuất hiện liên tục trong ba mùa 5, 6 và 7 của loạt phim truyền hình lừng danh Doctor Who của đài BBC.
Qua đến lĩnh vực điện ảnh, Karen bắt đầu gây chú ý bằng vai nữ chính trong bộ phim kinh dị Oculus, bộ phim được đánh giá tốt và khá thành công về mặt doanh thu. Và chỉ một năm sau đó, Karen trở thành một thành viên của vũ trụ điện ảnh Marvel, khi được mời hóa thân thành nhân vật phản diện Nebula trong bộ phim Guardians of the Galaxy (Vệ binh dải ngân hà).
Nebula là nữ sát thủ da xanh đáng sợ, một cận vệ trung thành của tay trùm khủng khiếp trong vũ trụ Marvel – Thanos, kẻ sẽ khiến toàn bộ những siêu anh hùng Marvel tập họp lại để đấu chọi với y. Những kỹ năng tài tình mà Nebula sở hữu đã giúp cô trở thành một thứ tài sản vô giá, nhưng sự ganh ghét mà Nebula dành cho chị gái nuôi Gamora (do Zoe Saldana thủ vai) cũng chính là điểm yếu lớn nhất của cô. Karen đã chấp nhận hy sinh mái tóc của mình, cạo trọc đầu để vào vai Nebula, điều đó thể hiện sự hết mình cho vai diễn của nữ diễn viên này. Cô cho biết: “Tôi cảm thấy thực sự thoải mái. Đó là một sự thay đổi phong cách hoàn toàn, và điều đó đã giúp tôi có thể sống trọn vẹn với nhân vật của mình”.
Guardians of the Galaxy nhận được nhiều lời khen ngợi, và vai Nebula của Karen cũng gây ấn tượng không kém. Mùa hè năm nay, phần 2 của Guardians of the Galaxy sẽ được ra mắt, và Karen cũng trở lại với vai Nebula của mình. Karen chia sẻ cô vô cùng phấn khích khi cầm kịch bản trên tay: “Tôi vô cùng háo hức khi nhận được kịch bản của bộ phim, bởi vì lần này nhân vật của tôi có vai trò lớn hơn, và chúng ta cũng sẽ biết nhiều hơn về cô ấy. Nebula là một nhân vật vô cùng phức tạp nhưng cũng không kém phần thú vị”, Karen còn cho biết thêm: “Đó chính là điều mà tôi thích ở nhân vật này, và thật lòng mà nói, tôi thích cô ấy là kẻ xấu đúng nghĩa, và điều đó thật ngầu. Trong phần này, tuy vẫn là kẻ xấu, nhưng chúng ta sẽ hiểu rõ hơn điều gì đã khiến Nebula lại trở thành một con người như vậy”.
Ở phần tiếp theo này, nhóm Vệ binh dải ngân hà do Star-Lord (Chris Pratt thủ vai) dẫn đầu sẽ được tộc người ngoài hành tinh Sovereign thuê để giải quyết “một mối họa lớn đe dọa toàn vũ trụ”. Họ được sự trợ giúp của những đồng minh mới, cùng những kẻ thù cũ, trong đó có Nebula. Dù không ưa gì nhóm của Star-Lord có sự hiện diện của người chị Gamora, nhưng trong phần tiếp theo này số phận đưa đẩy Nebula phải “hợp tác” cùng nhóm Vệ binh. Karen mô tả: “Nebula không muốn là một phần của nhóm bởi vì cô ấy luôn thích làm việc độc lập. Và giữa Nebula với chị gái mình có một mâu thuẫn rất lớn. Tuy nhiên, xuyên suốt bộ phim, Nebula gần như trở thành một phần của đội Vệ binh, tham gia các nhiệm vụ và có một gia đình – điều mà cô ấy chưa bao giờ có được trước đây”.
Karen cũng chia sẻ thêm về điều khiến cô hứng thú nhất khi quay trở lại với vai Nebula: “Tôi cảm thấy Nebula bị mọi người hiểu lầm, giống như nhiều kẻ phản diện khác. Là kẻ xấu, nhưng rõ ràng Nebula có lý do để làm vậy: có kẻ đứng đằng sau giật dây, và đó chính là Thanos. Nebula luôn cảm thấy tức giận, muốn đối đầu với người thân và những thứ đó chỉ chực bộc phát. Tôi thật sự thấy tội nghiệp cho cô ấy. Bất cứ khi nào đóng vai phản diện, bản thân ta phải trở thành một luật sư tự bào chữa và hiểu nguyên nhân gì khiến họ phải làm điều xấu. Do đó, tôi thật lòng quan tâm tới nhân vật mà mình thủ vai”.
Nhân vật Nebula của Karen vẫn còn tiếp tục xuất hiện trong Avengers: Infinity War, dự kiến ra mắt vào năm 2018 và một dự án phim Avengers khác chưa có tên chính thức dự kiến ra mắt vào năm 2019, Karen hiện đang trên phim trường thực hiện hai dự án này. Tuy vậy, cuối năm nay, cô cũng sẽ tung ra một siêu phẩm khác mang tên Jumanji: Welcome to the Jungle, được xem là phần tiếp theo của tác phẩm Jumanji được ra mắt năm 1995 rất được yêu thích. Karen sẽ thủ vai nữ chính bên cạnh các ngôi sao nam Dwayne Johnson, Kevin Hart và Jack Black.